CDNF ve MANF büyüme faktörlerinin optik sinir hasarı sonrası retinal gangliyon hücre hasarına olan etki ve mekanizmaları

Abstract

Sinir sisteminde nöronal sağkalım, nörogenez ve plastisite gibi önemli görevleri olan nörotrofik faktörlerin varlığı nöronal hücreler için vazgeçilmezdir. Nörotrofik faktörlerin yokluğu hatta seviyelerindeki farklılıklar bile bir çok nörodejeneratif hastalığı tetiklemektedir. Serebral Dopamin Nörotrofik Faktör (CDNF) ve Mezensefalik Astrosit-Kökenli Nörotrofik Faktör (MANF) adlı iki nörotrofik faktör yapısal özellikleri ile diğer nörotrofik faktörlerden ayrılmaktadırlar. Bu farklılık sonucunda ise diğer nörotrofik faktörlerle kıyaslandıklarında daha farklı sinyal yolakları üzerinden farklı etkilere yol açtıkları düşünülmektedir. Bu sebeplerden dolayı bu iki nörotrofik faktörün araştırılması nörodejeneratif hastalıkların işleyişlerinin daha iyi anlaşılabilmesi ve sonucunda yeni tedaviler üretilebilmesi için uygun bir seçenek olarak gözükmektedir. Bu tezde CDNF ve MANF tedavilerinin optik sinir hasarı sonrası in vivo şartlarda nöronal sağkalım, protein sinyal iletim yolakları ve ek olarak protein profil analizi üzerine incelemeler yapılmıştır. Tüm bu mekanizmaları inceleyebilmek adına optik sinir aksotomisi modeli ile farelere hasar verilmiştir. Bu hasar modeli ile hasar kan beyin bariyerini bozmayarak bölgesel kalmakta ve retinal gangliyon hücrelerine in vivo çalışılabilme olanağı sağlamaktadır. Hasar sonrası CDNF tedavisinin MANF tedavisine oranla daha fazla olacak şekilde iki tedavinin de hücre ölümünü azalttığı, yeni nöron oluşumunu arttırdığı ve protein profil analizi ile de hücrelerin hasara karşı verdiği tepkileri arttırarak hücreleri hayatta kalmaya yönlendirdikleri gözlemlenmiştir. Elde edilen bulguların bir çok nörodejeneratif hastalığın tedavisine yönelik yeni yaklaşımlar bulunmasına yardımcı olacağı düşünülmektedir.

Neurotrophic factors are a must for the central nervous system. They are important factors for neuronal survival, neurogenesis and also neuronal plasticity. The absence of neurotrophic factors or even their low levels can trigger many neurodegenerative diseases. Two factors named Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor (CDNF) and Mesencephalic Astrocyte-Derived Neurotrophic Factor (MANF) differ from all other neurotrophic factors because of their unique structures. Because of this difference it is believed that they work along different signalling pathways and so have different outcomes. As a result, deeper understanding of these two factors is an appropriate option in order to find new approaches for better understanding and possibly treating various neurodegenerative diseases. This thesis focuses on the effects of CDNF and MANF treatment in vivo on optic nerve axotomy. Neuronal survival, protein signalling pathways and protein profile analysis were investigated. In order to study these mechanisms, optic nerve axotomy was performed. Both CDNF and MANF had restorative effects on neuronal survival and increased neurogenesis and also had a positive effect on increasing the cellular stress responses of retinal ganglion cells. It is believed that the acquired results will lead to finding new approaches of therapeutic solutions for neurodegenerative diseases.