Akraba evliliği bulunan konjenital hipotiroidi hastalarında yeni varyasyonların keşfi - Işık, Fatma Büşra (İstanbul Medipol Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2019)
Konjenital hipotoidi (KH) bir tiroid hormon yetersizliğidir. Dünyada en sık görülen neonatal endokrin hastalığıdır ve tedavi edilmediğinde mental retardasyon ve gelişimsel bozukluklara sebep olabilmektedir. Yeni doğan grubunda tiroid aktivitesi bozukluğu gözlenmesi güç olduğundan KH taraması oldukça önemlidir. Hastalık otozomal resesif kalıtım göstermesinden dolayı özellikle akraba evliliği bulunan ailelerde görülme sıklığı daha yüksektir. Bu çalışmada ailesinde akraba evliliği bulunan 35'i kadın 28'i erkek 63 konjenital hipotiroidi hastası ile çalışılmıştır. Yeni nesil dizileme teknolojisi ve custom tasarlanmış gen paneli kullanılarak hasta DNA'larında; PAX8, NKX2-1, NKX2-5, FOXE1, TSHR, SLC5A5, SLC26A4, TG, TPO, DUOX2, DOUXA2, IYD, SLC26A7, DUOX1, GLIS3, TSHB ve THRA genleri taranmıştır. Çalışmamız sonucunda TPO geninde 5, SLC5A5 geninde 1, DUOX2 geninde 1, SLC26A7 geninde 2 ve TSHR geninde 1 mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonlardan ikisi; SLC5A5 genindeki 516. aminoasitin durdurucu kodona dönüşümü ve SLC26A7 genindeki G94R aminoasit değişimi, daha önce veribankalarında bildirilmemiş, bu tez çalışmasında yeni tanımladığımız mutasyonlardır. Bu mutasyonların in silico tahmin gereçleriyle yapılan fonksiyonel analizleri ve hastaların fenotipleri birlikte incelendiğinde bu iki varyant tarafımızca novel patojenik varyantlar olarak değerlendirilmişlerdir. Yeni nesil dizileme sonuçları Sanger dizileme yöntemi ile doğrulanmıştır ve aile segregasyonları fenotiplerle uyum göstermiştir. Elde edilen bu bilgiler veri bankalarına katkı sağlayacak ve hastalığın tanısı için yeni belirteç görevi görecekleri düşünülmektedir.

Congenital Hypothyroidism (CH) is a thyroid hormone deficiency. It is the most common neonatal endocrin disease and may lead to mental retardation and developmental disorders if not treated. Since the dysfunction of thyroid activity is difficult to detect in newborns, CH screening is very important. Since the disease shows autosomal recessive inheritance, it is more common in families with consanguineous marriges. In this study, we performed a new variation screening in 35 female, 28 male and a total of 63 CH patient with consanguinity marriages. Next- generation sequencing technology and custom-designed gene panel were used to screen the genes; PAX8, NKX2-1, NKX2-5, FOXE1, TSHR, SLC5A5, SLC26A4, TG, TPO, DUOX2, DOUXA2, IYD, SLC26A7, DUOX1, GLIS3, TSHB and THRA in the patients' DNA samples. As a result of our study, 5 mutations in the TPO gene, 1 in the SLC5A5 gene, 1 in the DUOX2 gene, 2 in the SLC26A7 gene and 1 mutation in the TSHR gene were identified. Two of these mutations; a G94R amino acid change in the SLC26A7 gene and amino acid change into a stop codon at the 516. Position in the SLC5A5 gene is the mutations that have not been previously reported in the databases. The functional analyzes of these mutations with in silico estimation tools and the phenotypes of the patients were evaluated together and resulted as novel pathogenic variants by this thesis study. New generation sequencing results were confirmed by Sanger sequencing and family segregations were consistent with phenotypes. This information will contribute to the databases and serve as a new marker for the diagnosis of the disease in the future.
The discovery of new variations in congenital hypothyroid patients with consanguineous marriages
Keywords: Konjenital Hipotiroidi; SLC5A5; SLC26A7; Yeni Nesil Dizileme; Congenital Hypothyroidism; SLC5A5; SLC26A7; Next-Generation Sequencing